El primer grupo de colonizadores de que se tiene registro llegó a Coahuila a fines de 1568, comandados por Francisco Cano, quien exploró a nombre de Nueva Galicia el valle de Derramadero, al sur de los municipios de Saltillo y General Cepeda. Posteriormente, el portugués Alberto del Canto llevó a cabo la fundación de la villa de Santiago del Saltillo en 1577, a nombre de la Gobernación de Nueva Vizcaya.

En 1798 se produjeron enfrentamientos entre políticos y militares, para determinar dónde se asentaría la capital, provocados por grupos de Saltillo y Monclova. En Saltillo se realizaba el comercio de las provincias internas, estableciéndose el contacto administrativo con el virreinato de la Nueva España, y se instalaron las cajas reales para el manejo de la Hacienda Pública. El ayuntamiento designó diputado por las Cuatro Provincias de Oriente a la Corte de Cádiz en España a Miguel Ramos Arizpe, quien llevó consigo planteamientos para una nueva organización de estos territorios y luchó por su autonomía. También insistió en que se respetara la acción política y administrativa de los ayuntamientos.

Al inicio de la independencia, las fuerzas militares y destacamentos de los presidios se aprestaron a apoyar a los realistas. Mientras, Mariano Jiménez, quien fue comisionado por Ignacio Allende para propagar la rebelión, el 6 de enero de 1811, libró una batalla contra soldados reales al mando del gobernador Antonio Cordero. Días después, los insurgentes ocuparon Saltillo, para dirigirse hacia Parras y Monclova, quedando el brigadier Pedro Aranda como gobernador de provincia. Semanas después, Allende e Hidalgo llegaron a Saltillo, nombrando jefes del movimiento a Ignacio López Rayón y José María Liceaga.

Royuela, tesorero de las cajas reales, el obispo de Porres y el soldado que fingió ser insurgente, Ignacio Elizondo, se conjuraron para aprehender a los caudillos de la Independencia, tendiéndoles una emboscada en Acatita de Baján, al sur de Monclova. Una vez apresados Hidalgo, Aldama y Allende fueron conducidos a Monclova, de ahí a Parras, luego a Viesca y por último, a Chihuahua donde fueron fusilados.

López Rayón derrotó en Puerto Piñones, en el límite de Coahuila y Zacatecas, a tropas realistas que querían impedir su retirada. El resto de la guerra de Independencia tuvo escasa importancia militar para Coahuila. El Congreso Constituyente, formado recién finalizada la guerra de Independencia promulgó, en 1823, la primera Constitución de la República Mexicana, instituyendo un sistema representativo popular y federal, en el que mucho influyeron las ideas federalistas del coahuilense Miguel Ramos Arizpe.